* Η Συνομοσπονδία των Ιροκέζων: Αυτή η ισχυρή συμμαχία ιθαγενών αμερικανικών φυλών που εδρεύουν στην περιοχή των Μεγάλων Λιμνών αποτελούσε μια συνεχή απειλή για τους γαλλικούς οικισμούς και τους δρόμους του εμπορίου γούνας. Οι Ιροκέζοι ήταν σύμμαχοι με τους Βρετανούς και τους Ολλανδούς, οι οποίοι τους παρείχαν όπλα και προμήθειες.
* Οι Βρετανοί: Η Αγγλία και η Γαλλία είχαν εμπλακεί σε έναν μακροχρόνιο ανταγωνισμό για τον έλεγχο της Βόρειας Αμερικής. Αυτή η αντιπαλότητα εντάθηκε την εποχή του La Salle, με τις δύο χώρες να συναγωνίζονται για κυριαρχία στο εμπόριο γούνας και τον έλεγχο των βασικών υδάτινων οδών.
* Ολλανδοί: Αν και δεν ήταν τόσο ισχυροί όσο οι Βρετανοί, οι Ολλανδοί είχαν σημαντική παρουσία στη Βόρεια Αμερική, κυρίως στην κοιλάδα του ποταμού Hudson. Ανταγωνίστηκαν με τους Γάλλους για τον έλεγχο του εμπορίου γούνας και στρατηγικές τοποθεσίες.
* Ισπανία: Η Γαλλία και η Ισπανία ήταν επίσης αντίπαλοι για τον έλεγχο της Βόρειας Αμερικής. Συγκρούστηκαν για εδάφη στη Φλόριντα, τη Λουιζιάνα και την κοιλάδα του ποταμού Μισισιπή.
Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι οι εξερευνήσεις και οι αποστολές του La Salle επικεντρώθηκαν κυρίως στην επέκταση της γαλλικής επιρροής στη Βόρεια Αμερική, γεγονός που τον έκανε στόχο αυτών των αντίπαλων δυνάμεων. Αντιμετώπισε πολλές προκλήσεις από τους Ιρόκους, τους Βρετανούς και τους Ισπανούς.
Για παράδειγμα, το Fort St. Louis του La Salle (χτισμένο κοντά στο σημερινό Starved Rock State Park στο Ιλινόις) δέχτηκε επίθεση και καταστράφηκε από τους Iroquois. Αν και δεν συμμετείχε άμεσα σε μεγάλες μάχες εναντίον των Βρετανών ή των Ισπανών, το έργο του συνέβαλε στην αυξανόμενη ένταση μεταξύ της Γαλλίας και των αντιπάλων της.