Ο Scialfa γεννήθηκε στο Deal του New Jersey και μεγάλωσε στο Ocean Township του New Jersey. Άρχισε να παίζει κιθάρα και να γράφει τραγούδια στις αρχές της εφηβείας της και δημιούργησε ένα συγκρότημα με το όνομα "The Stones" στο γυμνάσιο. Μετά την αποφοίτησή της από το γυμνάσιο, η Scialfa φοίτησε στο Πανεπιστήμιο του Μαϊάμι, όπου γνώρισε τον Bruce Springsteen.
Το 1984, ο Scialfa εντάχθηκε στο E Street Band ως δευτερεύων τραγουδιστής και κιθαρίστας. Έκτοτε έγινε πλήρες μέλος του συγκροτήματος και συμβάλλει στη διαδικασία της σύνθεσης τραγουδιών. Η Scialfa έχει κυκλοφορήσει τέσσερα σόλο άλμπουμ:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) και "Constant Craving" (2016).
Ο Scialfa έχει επίσης συμμετάσχει σε πολλά έργα με άλλους καλλιτέχνες, όπως ο Bob Dylan, ο Southside Johnny and the Asbury Jukes και ο Nils Lofgren. Έχει επίσης γράψει και παράγει τραγούδια για πολλούς άλλους καλλιτέχνες, συμπεριλαμβανομένων των Bonnie Tyler και Keith Richards.
Ο Scialfa είναι παντρεμένος με τον Bruce Springsteen και έχουν μαζί τρία παιδιά. Συνεχίζει να περιοδεύει και να ηχογραφεί με το E Street Band και θεωρείται μια από τις πιο σεβαστές γυναίκες μουσικούς στη μουσική βιομηχανία.