Καθώς ο Τιτανικός αναχωρούσε από το Σαουθάμπτον της Αγγλίας, η Λαίδη Νταφ ταξίδευε με την καμαριέρα της και είχε εξασφαλίσει μια από τις πιο πολυτελείς καμπίνες, το Β21. Απόλαυσε το πλούσιο περιβάλλον του πλοίου και απόλαυσε τις γιορτές στο πλοίο.
Ωστόσο, η τραγωδία σημειώθηκε τη νύχτα της 14ης προς την 15η Απριλίου 1912, όταν ο Τιτανικός συγκρούστηκε με ένα παγόβουνο. Η λαίδη Νταφ θυμήθηκε ότι ένιωσε ένα ελαφρύ τράνταγμα και άκουσε κρυφούς ψιθύρους ανάμεσα στο πλήρωμα. Παρά τις αρχικές διαβεβαιώσεις ότι το πλοίο ήταν αβύθιστο, γινόταν όλο και πιο ανήσυχη καθώς διαδόθηκαν τα νέα για τη σοβαρότητα της κατάστασης.
Καθώς το πλοίο κατέρρευσε, η λαίδη Νταφ βρέθηκε χωρισμένη από την υπηρέτριά της. Σε κατάσταση πανικού πήρε το δρόμο για τα πάνω καταστρώματα, όπου φόρτωναν σωσίβιες λέμβους. Αρχικά ήταν απρόθυμη να μπει σε μια σωσίβια λέμβο, φοβούμενη ότι μπορεί να ανατραπεί. Ωστόσο, ένας αξιωματικός την εντόπισε και τη διέταξε να επιβιβαστεί, αναγνωρίζοντάς την ως αξιόλογη επιβάτη.
Μετά από κάποια πειθώ, η Λαίδη Νταφ μπήκε στη Ναυαγοσωστική λέμβο 2, και έγινε η τελευταία γυναίκα που μπήκε στη σωσίβια λέμβο και η μόνη γυναίκα που διασώθηκε αφού η πλώρη του πλοίου είχε διαρρήξει την επιφάνεια του νερού. Στη σωσίβια λέμβο της, επέδειξε ψυχραιμία και θάρρος, βοηθώντας να ηρεμήσουν ταλαιπωρημένους συνεπιβάτες και αναλαμβάνοντας την ευθύνη να μοιράζει κουβέρτες για να κρατάει τους άλλους ζεστούς.
Αφού επέζησε από τη βύθιση και βρέθηκε σε μια μικρή σωσίβια λέμβο, η Λαίδη Νταφ αντιμετώπισε προκλήσεις και αβέβαιες προοπτικές. Οι επιζώντες υπέμειναν θαλασσοταραχή, χαμηλές θερμοκρασίες και πείνα, όλο αυτό το διάστημα περίμεναν με αγωνία τη διάσωση. Τελικά, εντοπίστηκαν και παρελήφθησαν από το πλοίο της γραμμής Cunard RMS Carpathia.
Η Lady Duff βγήκε από το τραγικό γεγονός με μια ανανεωμένη αίσθηση σκοπού και αφοσίωση στο να βοηθά τους άλλους. Συμμετείχε ενεργά σε φιλανθρωπικό έργο και φιλανθρωπικές προσπάθειες, χρησιμοποιώντας την επιρροή της για να υποστηρίξει διάφορους σκοπούς. Οι εμπειρίες της στον Τιτανικό άλλαξαν τη ζωή της και άφησαν μόνιμο αντίκτυπο στην προοπτική και τις δεσμεύσεις της.