Οι στίχοι αποτυπώνουν τα συναισθήματα απομόνωσης και συναισθηματικής αποστασιοποίησης του Lennon, καθώς τραγουδά επανειλημμένα τη φράση "I'm so tired, I haven't got a clue", μεταφέροντας μια αίσθηση εξάντλησης και απώλειας κατεύθυνσης. Περιγράφει τον εαυτό του ως «φοβάται τους ανθρώπους» και «ονειροπόλο που ονειρεύεται τη βία», αντανακλώντας την εσωτερική του αναταραχή και τη σύγκρουση που νιώθει μέσα του.
Σε όλο το τραγούδι, ο Λένον χρησιμοποιεί εικόνες και μεταφορές για να εκφράσει την απομόνωσή του. Συγκρίνει τον εαυτό του με ένα «πλοίο χωρίς πανί» και ένα «πουλί χωρίς τραγούδι», υποδηλώνοντας την έλλειψη σκοπού και την αδυναμία να βρει το δρόμο του. Αναφέρεται επίσης στο «πλαστικό του χαμόγελο», μια μάσκα που φοράει για να κρύψει τα αληθινά του συναισθήματα από τον κόσμο.
Στο ρεφρέν, ο Λένον λαχταρά κάποιον να τον βοηθήσει να ξεφύγει από την απομόνωσή του και να καταλάβει τον πόνο του. Τραγουδάει «Θέλω να ξεσπάσω, θέλω να ξεκινήσω ξανά», εκφράζοντας την επιθυμία για μια νέα αρχή και έναν τρόπο να ξεπεράσει τα εμπόδια που τον χωρίζουν από τους άλλους.
Η απλή και επαναλαμβανόμενη μουσική διασκευή του «Isolation» τονίζει το συναισθηματικό βάρος του τραγουδιού και το βάθος των εσωτερικών αγώνων του Λένον. Η ακουστική κιθάρα και τα αραιά όργανα δημιουργούν μια απογυμνωμένη και ακατέργαστη ατμόσφαιρα, επιτρέποντας στους στίχους να μπουν στο επίκεντρο και να έχουν απήχηση στους ακροατές.
Συνολικά, το "Isolation" χρησιμεύει ως ένας οδυνηρός προβληματισμός για την ανθρώπινη εμπειρία της μοναξιάς και της αναζήτησης σύνδεσης. Η ειλικρινής και ευάλωτη απεικόνιση των συναισθηματικών αγώνων του Lennon είχε απήχηση σε πολλούς και παραμένει ένα ισχυρό και βαθιά προσωπικό κομμάτι στη μουσική του κληρονομιά.