Ο McDonald γεννήθηκε στις 7 Ιουλίου 1970 στο Βερολίνο της Γερμανίας. Άρχισε να τραγουδά από μικρή ηλικία και έκανε επίσημα μαθήματα φωνητικής ενώ ήταν ακόμα στο σχολείο. Αποφοίτησε από το State University of New York at Purchase το 1993 με πτυχίο στο μουσικό θέατρο.
Μετά την αποφοίτησή του, ο McDonald συνέχισε να πρωταγωνιστεί σε πολλά μιούζικαλ του Μπρόντγουεϊ. Κέρδισε το πρώτο της βραβείο Tony το 1995 για την ερμηνεία της στο «Master Class». Έκτοτε έχει κερδίσει άλλα έξι βραβεία Tony, συμπεριλαμβανομένου ενός για την ερμηνεία της στο "Ragtime" το 1998 και ενός για την ερμηνεία της στο "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" το 2014.
Η McDonald έχει επίσης κερδίσει δύο βραβεία Emmy για τη δουλειά της στην τηλεόραση. Κέρδισε το πρώτο της Emmy το 2003 για την ερμηνεία της στη μίνι σειρά του PBS "The Book of Mormon". Κέρδισε το δεύτερο Emmy της το 2015 για την ερμηνεία της στη μίνι σειρά του ABC "The Sound of Music Live!".
Ο McDonald έχει επίσης κυκλοφορήσει έξι σόλο άλμπουμ. Το πρώτο της άλμπουμ, "New York Jazz", κυκλοφόρησε το 2000. Το πιο πρόσφατο άλμπουμ της, "How Glory Goes", κυκλοφόρησε το 2018.
Ο McDonald έχει λάβει πολλά βραβεία και τιμητικές διακρίσεις, όπως η υποτροφία του Ιδρύματος MacArthur, το Εθνικό Μετάλλιο των Τεχνών και το Βραβείο Grammy Lifetime Achievement. Είναι επίσης μέλος του American Theatre Hall of Fame.