Ο Annable γεννήθηκε και μεγάλωσε στο Suffern της Νέας Υόρκης. Φοίτησε στο γυμνάσιο Suffern, όπου έπαιξε μπάσκετ και μπέιζμπολ. Στη συνέχεια φοίτησε στο Πανεπιστήμιο Cornell, όπου σπούδασε αγγλικά και ήταν μέλος της ανδρικής ομάδας μπάσκετ Cornell Big Red. Μετά την αποφοίτησή του από το κολέγιο, η Annable μετακόμισε στο Λος Άντζελες για να ακολουθήσει μια καριέρα ηθοποιού.
Ο Annable έκανε το τηλεοπτικό του ντεμπούτο το 2002, με έναν guest-star ρόλο στη κωμική σειρά Reba. Στη συνέχεια είχε έναν επαναλαμβανόμενο ρόλο στη σαπουνόπερα All My Children από το 2002 έως το 2003. Το 2004, ο Annable απέκτησε τον πρωταγωνιστικό ρόλο του ως Justin Walker στο δράμα του ABC Brothers &Sisters. Η εκπομπή γνώρισε κριτική και εμπορική επιτυχία και προβλήθηκε για πέντε σεζόν.
Μετά το τέλος του Brothers &Sisters, η Annable είχε πρωταγωνιστικούς ρόλους στη βραχύβια κωμωδία-δράμα What About Brian και στο δράμα Red Band Society. Έχει επίσης εμφανιστεί στις ταινίες Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009) και Kill Katie Malone (2010).
Η Annable είναι παντρεμένη με την ηθοποιό Odette Annable. Το ζευγάρι έχει ένα παιδί, μια κόρη που γεννήθηκε το 2015.