Johnny Depp ως Captain Jack Sparrow:Ο Depp επαναλαμβάνει τον εμβληματικό ρόλο του ως πνευματώδης, πανούργος και χαρισματικός πειρατής Jack Sparrow, ο οποίος ξεκινά μια νέα περιπέτεια για να βρει το θρυλικό Fountain of Youth.
Η Penelope Cruz ως Angelica Teach:Ο Cruz υποδύεται την Angelica, μια όμορφη και επικίνδυνη πειρατή που διασταυρώνεται με τον Jack Sparrow. Αποκαλύπτεται ότι είναι η κόρη του διαβόητου πειρατή Blackbeard.
Ian McShane ως Blackbeard:Ο McShane υποδύεται τον Captain Edward Teach, γνωστό και ως Blackbeard, έναν από τους πιο τρομερούς και φοβισμένους πειρατές όλων των εποχών. Είναι ο κύριος ανταγωνιστής της ταινίας και αναζητά την Πηγή της Νεότητας για να φτάσει στην αθανασία.
Geoffrey Rush ως καπετάνιος Hector Barbossa:Ο Rush επιστρέφει ως Hector Barbossa, ο πρώην πειρατής καπετάνιος που έγινε ιδιώτης. Συμμετέχει στην αναζήτηση του Jack Sparrow για το Fountain of Youth, αναζητώντας τη λύτρωση για τις προηγούμενες παρανομίες του.
Kevin McNally ως Joshamee Gibbs:Ο McNally επαναλαμβάνει τον ρόλο του ως Joshamee Gibbs, ο πιστός πρώτος σύντροφος και έμπιστος του Jack Sparrow. Συνοδεύει τον Σπάροου στο ταξίδι του για να βρει το Συντριβάνι της Νεότητας.
Sam Claflin ως Philip Swift:Ο Claflin υποδύεται τον Philip Swift, έναν νεαρό ιεραπόστολο και χαρτογράφο που ενώνει τις δυνάμεις του με τον Jack Sparrow. Ψάχνει για την Πηγή της Νεότητας για να γιατρέψει την ασθένεια του πατέρα του.
Η Àstrid Bergès-Frisbey ως Syrena:Ο Bergès-Frisbey υποδύεται τη Syrena, μια μυστηριώδη γοργόνα που μπλέκεται στην περιπέτεια του Jack Sparrow. Κατέχει πολύτιμες γνώσεις για το Συντριβάνι της Νεότητας.
Ο Ρίτσαρντ Γκρίφιθς ως Βασιλιάς Γεώργιος Β΄:Ο Γκρίφιθς εμφανίζεται ως ο Βασιλιάς Γεώργιος Β΄ της Μεγάλης Βρετανίας, ο οποίος στέλνει μια ναυτική αποστολή με επικεφαλής τον πλοίαρχο Έκτορ Μπαρμπόσα για να βρει το Σιντριβάνι της Νεότητας προτού το διεκδικήσουν οι Ισπανοί.
Εκτός από αυτούς τους πρωταγωνιστικούς ρόλους, στην ταινία συμμετέχουν πολλοί άλλοι αξιόλογοι ηθοποιοί σε δεύτερους ρόλους, όπως η Τζούντι Ντεντς ως η αινιγματική ιέρεια του βουντού Μαντάμ Τζόλιγουντ και ο Κιθ Ρίτσαρντς, ο οποίος εμφανίζεται ως ο πατέρας του Τζακ Σπάροου, ο Κάπτεν Τίγκ.