Ο WC Handy γεννήθηκε στη Φλωρεντία της Αλαμπάμα στις 16 Νοεμβρίου 1873. Άρχισε να παίζει μουσική σε νεαρή ηλικία και τράβηξε το μπλουζ, μια μουσική μορφή που ήταν δημοφιλής μεταξύ των Αφροαμερικανών στον αγροτικό Νότο. Ο Handy ταξίδεψε σε όλο το Νότο, παίζοντας με διάφορα μπλουζ συγκροτήματα και απορροφώντας τα διαφορετικά τοπικά στυλ της μουσικής.
Το 1912, ο Handy δημοσίευσε την πρώτη του σύνθεση μπλουζ, "Memphis Blues". Το τραγούδι γνώρισε τεράστια επιτυχία και βοήθησε στη διάδοση των μπλουζ σε ένα ευρύτερο κοινό. Ο Handy συνέχισε γράφοντας πολλά άλλα κλασικά μπλουζ, όπως τα "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" και "Yellow Dog Blues".
Εκτός από τις συνθέσεις του, ο Handy έπαιξε επίσης σημαντικό ρόλο στην προώθηση των μπλουζ. Οργάνωσε και ηγήθηκε της πρώτης μπλουζ μπάντας που περιόδευε, ενώ έγραψε επίσης για τα μπλουζ σε εφημερίδες και περιοδικά. Οι προσπάθειες του Handy βοήθησαν να φέρει το μπλουζ σε ένα παγκόσμιο κοινό και το έκανε ένα από τα πιο επιδραστικά είδη της αμερικανικής μουσικής.
Ο WC Handy πέθανε στη Νέα Υόρκη στις 28 Μαρτίου 1958. Θεωρείται μια από τις πιο σημαντικές προσωπικότητες στην ιστορία του μπλουζ και η μουσική του συνεχίζει να απολαμβάνει κόσμος σε όλο τον κόσμο.