Στην αρχή του έργου, ο Κρέοντας έγινε πρόσφατα ηγεμόνας της Θήβας αφού ο κουνιάδος του, Ετεοκλής, σκότωσε τον άλλο κουνιάδο του, τον Πολυνείκη, στη μάχη. Ο Κρέοντας έχει αποφασίσει ότι ο Ετεοκλής πρέπει να ταφεί με τιμές, ενώ ο Πολυνείκης να μείνει άταφος και να εκτεθεί στα στοιχεία ως τιμωρία για την προδοσία του. Η Αντιγόνη, η αδερφή του Ετεοκλή και του Πολυνείκη, αψηφά το διάταγμα του Κρέοντα και θάβει τον Πολυνείκη. Ο Κρέοντας ανακαλύπτει την πράξη της Αντιγόνης και την καταδικάζει σε θάνατο.
Ως απάντηση στην ποινή της Αντιγόνης, ο Αίμων, ο γιος του Κρέοντα και αρραβωνιασμένος της Αντιγόνης, παρακαλεί τον πατέρα του να χαρίσει τη ζωή της Αντιγόνης. Ο Κρέοντας αρνείται και ο Αίμων απειλεί να αυτοκτονήσει αν σκοτωθεί η Αντιγόνη. Ο Κρέοντας τελικά υποχωρεί και συμφωνεί να ελευθερώσει την Αντιγόνη. Ωστόσο, όταν ο Κρέοντας φτάνει στον τάφο όπου είναι φυλακισμένη η Αντιγόνη, διαπιστώνει ότι έχει απαγχονιστεί.
Η είδηση του θανάτου της Αντιγόνης συντρίβει τον Αίμονα, ο οποίος μαχαιρώνει μέχρι θανάτου μπροστά στον Κρέοντα. Βλέποντας το σώμα του γιου του, ο Κρέοντας κυριεύεται από θλίψη και τύψεις. Συνειδητοποιεί ότι έχει κάνει ένα τρομερό λάθος καταδικάζοντας την Αντιγόνη σε θάνατο και βρίζει τον εαυτό του για τις πράξεις του.
Η Ευρυδίκη δεν είναι παρούσα κατά τη διάρκεια αυτών των γεγονότων, αλλά η θλίψη της για τον θάνατο του γιου της και της Αντιγόνης αναφέρεται από άλλους χαρακτήρες. Στην τελευταία σκηνή του έργου, ο Κρέοντας δηλώνει ότι δεν θα είναι ποτέ ξανά ευτυχισμένος και ότι θα τον στοιχειώνει η ανάμνηση των λαθών του για το υπόλοιπο της ζωής του.