Ο Ντέσμοντ γεννήθηκε στο Σαν Φρανσίσκο της Καλιφόρνια και άρχισε να παίζει κλαρίνο σε ηλικία 13 ετών. Μεταπήδησε στο σαξόφωνο στο γυμνάσιο και έπαιξε σε πολλά συγκροτήματα πριν ενταχθεί στο κουαρτέτο του Μπρούμπεκ το 1951.
Με το κουαρτέτο Brubeck, ο Desmond ηχογράφησε μερικά από τα πιο δημοφιλή και επιτυχημένα άλμπουμ τζαζ της δεκαετίας του 1950 και του 1960, συμπεριλαμβανομένου του "Time Out" (1959), το οποίο περιείχε τη σύνθεση του Desmond "Take Five".
Ο Desmond άφησε το κουαρτέτο του Brubeck το 1967 και ηχογράφησε πολλά άλμπουμ ως ηγέτης πριν από το θάνατό του το 1977.
Ο Desmond ήταν γνωστός για το ψύχραιμο και συγκρατημένο στυλ παιχνιδιού του, το οποίο συχνά συγκρίθηκε με αυτό του Stan Getz. Ήταν επίσης ταλαντούχος συνθέτης και έγραψε πολλά από τα πιο δημοφιλή τραγούδια του Κουαρτέτου Brubeck, συμπεριλαμβανομένων των "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" και "Usquare Dance".
Ο Desmond εισήχθη στο Down Beat Jazz Hall of Fame το 1991.