Το Mewtwo μπορεί να βρεθεί μόνο στα βάθη του σπηλαίου του Cerulean. Το Mewtwo είναι απίστευτα δύσκολο να νικήσεις αν δεν είσαι καλά προετοιμασμένος. Πρώτα, βεβαιωθείτε ότι έχετε πιάσει τουλάχιστον 40 Pokemon πριν μπείτε στη σπηλιά. Θα χρειαστείτε πολλά ισχυρά, υψηλού επιπέδου Pokemon για να νικήσετε τα διάφορα Pokemon μέσα στη σπηλιά. Επίσης, φροντίστε να έχετε εφοδιαστεί με πολλά Hyper και Max Potions.
Για να φτάσετε στο σπήλαιο Cerulean, επισκεφθείτε πρώτα το Pokemon Center στη διαδρομή 24 ακριβώς πάνω από την πόλη Fuchsia. Μιλήστε στη γυναίκα που κάθεται στο τραπέζι στα δεξιά σας μόλις μπείτε και θα σας ρωτήσει αν θέλετε να δείτε μια παρουσίαση με σπηλιές. Απαντήστε «ναι» και θα σας δείξει αρκετές διαφάνειες. Μετά την προβολή διαφανειών, θα σας δώσει έναν Χάρτη της Πόλης που απεικονίζει τη θέση του σπηλαίου της Σερουλέας. Πάρτε αυτόν τον χάρτη και δείξτε τον στον αστυνομικό στα αριστερά του κέντρου. Αφού του δείξετε τον χάρτη σας, ο αξιωματικός θα σας αφήσει να περάσετε. Ανεβείτε στη Διαδρομή 25, η οποία είναι η πύλη πάνω από τη Διαδρομή 24.
Σερφάρετε στο νερό και θα φτάσετε σε ένα μικρό νησί με έναν άλλο αξιωματικό να κάθεται στα αριστερά. Δεν θα σας αφήσει να περάσετε μέχρι να κερδίσετε οκτώ σήματα γυμναστικής. Αφού αποκτήσετε το σήμα του 8ου γυμναστηρίου, επιστρέψτε στη Διαδρομή 25. Ο Αξιωματικός θα μετακινηθεί και μπορείτε τώρα να συνεχίσετε προς το Σπήλαιο του Σερουλέα.
Πριν μπείτε στη σπηλιά του Σερουλέαν, προετοιμάστε την ομάδα σας. Βεβαιωθείτε ότι έχετε ένα Pokemon που ξέρει Surf και ένα Pokemon που μπορεί να μάθει Flash (όπως ένα Magnezone). Όταν είστε έτοιμοι, μπείτε στο Cerulean Cave και χρησιμοποιήστε το Flash. Ξεκινήστε να τρέχετε προς τα εμπρός κατά μήκος του μονοπατιού αποφεύγοντας τα άγρια Pokemon που εμφανίζονται περιοδικά. Συνεχίστε μέχρι να φτάσετε σε μια λίμνη. χρησιμοποιήστε το Surf για να διασχίσετε τη λίμνη και να προσγειωθείτε κατά μήκος της ακτής στην άλλη πλευρά.
Συνεχίστε σε αυτό το μονοπάτι μέχρι να φτάσετε σε μια διακλάδωση. Πάρτε το αριστερό μονοπάτι και περπατήστε παρακάτω μέχρι να συναντήσετε μια άλλη διακλάδωση με δύο μονοπάτια. Πάρτε το σωστό μονοπάτι και συνεχίστε μέχρι να φτάσετε σε άλλη λιμνούλα. Σερφάρετε στη λίμνη και προσγειωθείτε στην ακτή στην άλλη πλευρά. Μόλις κάνετε στεριά, κοιτάξτε κάτω και θα δείτε τον Mewtwo σε ένα λάκκο κάτω από τα πόδια σας. Εάν θέλετε να πιάσετε το Mewtwo, φροντίστε να χαμηλώσετε το HP του χωρίς να το νικήσετε. Όταν η υγεία του είναι αρκετά χαμηλή, ρίξτε μια Ultra ή καλύτερη μπάλα για να το πιάσετε.
Αν νικήσετε τον Mewtwo, θα φύγει για πάντα. Το Mewtwo δεν θα εμφανιστεί ξανά μέσα στο σπήλαιο του Cerulean ούτε μπορείτε να το βρείτε αλλού.